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Il Cardinale Mauro Piacenza, Penitenziere Maggiore, è nato a Genova (Italia) il 15 settembre 1944. Nel 1964 è entrato nel seminario arcivescovile maggiore del capoluogo ligure e dopo il regolare percorso di formazione, è stato ordinato sacerdote il 21 dicembre 1969. Ha svolto inizialmente il ministero come vicario nella parrocchia di Nostra Signora del Carmine e Santa Agnese, dal 1970 al 1975. È stato poi, dal 1973 al 1978, confessore e padre spirituale aggiunto del seminario maggiore. Nel 1976 intanto si era laureato summa cum laude in diritto canonico alla Pontificia Università Lateranense.
Tra gli anni ’70 e 90 ha ricoperto diversi incarichi accademici e diocesani, fino a quando, nel 1990, è stato chiamato al servizio nella Congregazione per il Clero, di cui è stato capo ufficio (dal 1997) e sotto-segretario (dal 2000).
Il 13 ottobre 2003 Giovanni Paolo II lo ha nominato presidente della Pontificia Commissione per i Beni Culturali della Chiesa, elevandolo alla dignità episcopale e assegnandogli la Chiesa titolare di Vittoriana. È stato ordinato vescovo il successivo 15 novembre nella cattedrale di Genova, dall'allora arcivescovo, il cardinale Tarcisio Bertone. L'anno seguente, il 28 agosto 2004, Papa Wojtyła lo ha nominato anche presidente della Pontificia Commissione di Archeologia Sacra. Il 7 maggio 2007 il Papa lo ha nominato segretario della Congregazione per il Clero, elevandolo alla dignità arcivescovile. Nel corso dell'Anno sacerdotale — celebrato dal 19 giugno 2009 all'11 giugno 2010 — ha promosso, insieme con il cardinale prefetto, alcune iniziative, tra le quali il convegno teologico internazionale sul tema «Fedeltà di Cristo, fedeltà del sacerdote».
Il 7 ottobre 2010 è subentrato al cardinale Cláudio Hummes come prefetto della Congregazione per il Clero.
Il 21 settembre 2013 Papa Francesco lo ha nominato Penitenziere Maggiore.